Читайте также:  Стандарт помощи при остром коронарном синдроме

Этиопатогенез дизурии обусловлен рефлекторными реакциями, которые возникают в ответ на раздражение афферентных рецепторов мочевого пузыря и мочевыводящих путей. Раздражение рецепторов может быть связано с различными факторами механического, химического и воспалительного генеза (как инфекционного, так и неинфекционного).

Распространенность дизурических расстройств достаточно велика. Gerber G. И Brendler C. указывают, что среди пациентов, обратившихся за медицинской помощью, от 5 до 15% предъявляют жалобы на дизурию [2]. Чаще страдают женщины , по некоторым данным, каждая четвертая взрослая женщина имеет те или иные дизурические расстройства [4-5].

Традиционные препараты для лечения дизурии: механизм действия и ограничения к применению

Первоочередными задачами терапии являются: устранение причин, вызывающих дизурию (борьба с воспалительными процессами, антибактериальная терапия), и купирование болевых ощущений, снижающих качество жизни (обезболивающие). Для решения этих задач наиболее часто применяются антихолинергические препараты [7-9], нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) [10], а также α-адреноблокаторы [11-13]. 

Антихолинергические препараты обладают спазмолитическим действием (за счет блокады м-холинорецепторов гладкой мускулатуры) и активно используются в терапии дизурии [7]. В сочетании с альфа-адреноблокаторам их эффективность возрастает, что было показано в мета-анализе, который изучал эффективность антихолинергических средств как в формате монотерапии, так и в сочетании с альфа-адреноблокаторами [19]. Правда, широкому применению этой группы препаратов препятствует значительное число побочных реакций, таких как сонливость, головные боли и головокружение, расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта и даже нарушения зрения [20]. 

Нестероидные противовоспалительные средства также способны снимать спазм гладких мышц мочевого пузыря и мочевыводящих путей, чем и привлекли свое внимание как препараты для купирования боли при дизурии [14]. Эта способность позволяет использовать НПВС как монотерапию у женщин с неосложенным циститом (без применения антибактериальных средств) [16-18]. Тем не менее при комбинации НПВС с антибактериальными препаратами симптоматика заболевания купируется быстрее, чем при монотерапии (при неосложненном цистите и отсутствии достоверных различий в динамике интенсивности болевого синдрома) [15]. Применение этих препаратов может быть ограничено наличием побочных эффектов, таких как нефротоксичность, негативное действие на слизистые оболочки и риск сердечно-сосудистых осложнений [10]. 

Альфа-адреноблокаторы чаще применяются у мужчин для купирования болевого синдром. Механизм действия препаратов связан с блокадой постсинаптических α1A-адренорецепторов гладких мышц мочевыводящих путей и понижением их тонуса. Тамсулозин также способен вызывать блокаду проведения болевых импульсов по нервным волокнам С–типа [21]. Эти препараты эффективны и в отношении стент-зависимых симптомов. Несколько проведенных мета-анализов подтвердили, что применение альфа-адреноблокаторов в значительной мере уменьшает дискомфорт после установки стента [23-25]. Кроме того, альфа-адреноблокаторы хорошо сочетаются с антибактериальными лекарственными средствами и оказывают выраженный эффект при хроническом простатите [22]. К ограничениям относится сравнительно долгий срок развития максимального эффекта (до нескольких недель) и невозможность быстрого купирования симптомов дизурии. 

В данных условиях перспективным способом улучшения качества жизни пациентов с дизурией может стать применение селективного анальгетика для мочевых путей. Это препарат феназопиридин, который способен снимать жжение, боль и уменьшать частоту позывов к мочеиспусканию уже на протяжении первых 24-48 часов терапии [26]. Феназопиридин (пиридиум) по формуле представляет собой моногидрохлорид З-фенилазо-2,6-диаминопиридина и по сути является азо-красителем. Вначале XX века феназопиридин применялся в качестве антисептика с бактерицидными свойствами для лечения инфекций мочевыводящих путей. Затем, после открытия антибиотиков, препарат продолжал применяться в качестве средства, купирующего дизурию [28]. Вещество представляет собой темно-красный микрокристаллический порошок (азо-краситель), малорастворимый в холодной воде и легко растворимый в горячей воде, спирте и глицерине, создающий кислую реакцию мочи, и окрашивающий последнюю в красно-оранжевый цвет [27], что не является клинически значимым. 

Механизм действия феназопиридина 

Феназопиридин, выделяясь с мочой, воздействует на слизистую оболочку нижних мочевыводящих путей, где оказывает местный анальгетический эффект. Это действие помогает уменьшить дизурические явления, в т.ч. боль, жжение, учащенное мочеиспускание. При этом, несмотря на успешное многолетнее применение феназопиридина, его фармакокинетические свойства изучены неполностью. Основным путем метаболизма феназопиридина является гидроксилирование. Изучение вещества на моделях животных показало, что период полувыведения препарата составляет 7,35 часа, сам феназопиридин и его метаболиты быстро выводятся из организма почками, на 90% в течение суток, при этом 41% в виде неизмененного вещества и 49% в виде метаболита [20], а само азо-кольцо практически не расщепляется [30]. Есть исследования [31], которые позволяют сделать вывод, что феназопиридин реализует свои клинические эффекты путем прямого ингибирования чувствительных Aδ-волокон мочевого пузыря, блокируя проведение болевых импульсов (аналогично ацетаминофену). 

Эффективность препарата и возможности применения 

Еще в 1943 году исследование Kirwin и соавт. показало хорошую эффективность феназопиридина (в дозировке 600 мг) у женщин как с осложненной, так и неосложненной инфекцией мочевых путей [32]. У 55,1% (из 188 пациенток, входивших в исследование) отмечалось уменьшение выраженности симптоматики заболевания. При этом боль при мочеиспускании была купирована у 95,3%, жжение – у 93,6%, никтурия – у 83,7%, частота мочеиспускания – у 85,6%. Побочных эффектов в исследовании не отмечалось [33]. 

Первое сравнительное исследование было проведено в 1970 году. Trickett исследовал феназопиридин, сравнивая его с плацебо. В исследование вошли 98 пациентов с инфекционным поражением мочевыводящих путей. Как основная группа, так и группа сравнения получали базисное лечение антибиотиками. Группа феназопиридина продемонстрировала более высокий уровень эффективности в отношении оцениваемых параметров – ноктурии, императивности мочеиспускания и чувства жжения. Профили безопасности обоих препаратов были идентичны – в ходе исследования побочных эффектов отмечено не было. 

Заслуживают доверия результаты полноценного исследования (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое), которое было проведено в 2000 году. В него былы включены 76 женщин с неосложненным течением инфекции мочевых путей и яркой дизурической симптоматикой. Тридцать пять пациенток получали феназопиридин, а сорок одна – плацебо. В основной группе симптомы заболевания были полностью купированы после однократного применения феназопиридина у 40% пациентов. Обращает на себя внимание, что из этих пациенток у 71,4% симптомы дизурии в последующем не возобновились. В группе контроля аналогичный результат был получен у 7,3% пациенток (p = 0,0008). Количество побочных эффектов в основной группе было даже ниже, чем в контрольной (так, в основной группе не было зафиксировано головной боли и кожных высыпаний). 

Читайте также:  Что находят на узи при синдроме дауна

В экспериментальном исследовании 2006 года изучалась эффективность комбинации феназопиридина и антибиотиков (ципрофлоксацина) [38]. Исследование являлось рандомизированным, двойным слепым, перекрестным и включало в себя две группы мужчин-добровольцев, без наличия патологии со стороны мочевыводящей системы, общим числом 24 человека. Исследование показало эффективность комбинации, а также прирост биодоступности ципрофлоксацина в результате ассоциации с феназопиридином. 

Еще одно исследование эффективности феназопиридина в сочетании с антибиотиками было проведено Deepalatha C. И Deshpande N. в 2011 г. [37]. Включенные в исследование пациенты (80 человек с неосложненной формой инфекции мочевых путей) были разделены на три группы. Первая группа получала монотерапию феназопиридином (35 пациентов), вторая — комбинированную терапию феназопиридином и доксициклином или ципрофлоксацином (25 пациентов), пациенты в третьей принимали цистоном (20 пациентов). Исследование продемонстрировало наибольшую эффективность именно комбинированной терапии. Пациенты из этой группы отмечали снижение интенсивности боли (в 89%) и выраженности жжения при мочеиспускании (в 91% случаев). В других группах уменьшение, например, жжения, отмечалось только в 73% случаев (группа с монотерапией феназопиридином) и в 53% случаев (группа, лечившаяся цистоном). Это исследование наглядно подтверждает целесообразность назначения феназопиридина как средства для облегчения боли и жжения при неосложненных формах инфекции мочевыводящих путей. 

Кроме комбинаций феназопиридина с циклоспоринами, изучалось также применение феназопиридина в составе комплексной терапии с антибиотиками группы фторхинолонов [39]. В данном исследовании было пролечено 68 пациентов с острыми и хроническими инфекциями нижних мочевых путей. В этом исследовании также была показана эффективность феназопиридина для купирования дизурической симптоматики и улучшения качества жизни пациентов.

Применение феназопиридина при медицинских манипуляциях и после операций 

Fischer K. и соавторы указывают, что стентирование до сих пор остается достаточно мучительным вмешательством для пациентов урологического профиля [40]. Около 80% пациентов жалуются на боль и жжение после установки мочеточниковых или простатических стентов, несмотря на весь накопленный специалистами опыт в этой сфере. Norris R. и соавт. [41] в проспективном, двойном слепом, рандомизированном исследовании сравнивали эффективность феназопиридина (первая группа), м-холинолитика оксибутинина (вторая группа) и плацебо (третья группа). В исследовании приняли участие 60 пациентов с установленным стентом. Несмотря на это, статистически достоверных различий между тремя группами лечения выявлено не было, но в первой группе реже отмечалось возникновение гематурии в раннем послеоперационном периоде, что свидетельствует о благоприятном действии феназопиридина на стент-зависимую симптоматику. 

Еще одним значимым фактором развития дизурических симптомов является механическое раздражение мочевых путей при катетеризации мочевого пузыря, особенно при установке катетера на длительный срок или на постоянной основе. Это вызывает спазм гладкой мускулатуры, выраженный дискомфорт, боли, жжение и другие проявления дизурии [42]. Gupta O. и соавторы указывают на то, что применение феназопиридина способно облегчить боль, вызванную установкой катетера [20]. 

Безопасность феназопиридина 

Проведенные исследования подтверждают высокий профиль безопасности применения феназопиридина. Побочные эффекты встречаются редко и сводятся в основном к головным болям, головокружению и высыпаниям на коже (в том числе зудящим). Тем не менее при превышении рекомендованных доз или рекомендованной продолжительности лечения возможно развитие таких серьезных осложнений, как острая гепатотоксичность и острая нефротоксичность, а при дефиците глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы возможно развитие метгемоглобинемии и гемолитической анемии [43]. 

Действие препарата на плод и течение беременности изучено недостаточно. И несмотря на то, что мониторинг более 1 тыс. случаев приема феназопиридина при беременности не выявил увеличения частоты возникновения пороков развития плода, применение препарата при беременности возможно только по строгим показаниям [44]. По шкале возможных рисков для плода из-за применения лекарств беременными женщинами, феназопиридин классифицируется как препарат категории В. Он может применяться в тех случаях, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Заключение

Симптоматическое лечение дизурии не только снимает остроту болевого синдрома и улучшает качество жизни урологических пациентов, но и повышает приверженность больного к лечению, устраняет причины физического и психологического дискомфорта и способствует более быстрому выздоровлению. К сожалению, арсенал лекарственных средств, позволяющих купировать болезненные ощущения при мочеиспускании, весьма ограничен, поэтому использование феназопиридина выглядит крайне перспективным направлением. Грамотное применение феназопиридина как анальгетика, действующего таргетно именно в нижних мочевых путях, сможет расширить круг возможностей симптоматической терапии пациентов с урологической патологией, в том числе с инфекционными заболеваниями мочевыделительной системы, после оперативных вмешательств или установки катетера. 

Список литературы

1. Gerber G.S., Brendler C.B. Evaluation of the urologic patient: history, physical examination, and urinalysis. In: Wein A.J., et al.; eds. Campbell-Walsh Urology. 10th ed. Philadelphia, Pa.: Elsevier Saunders 2012: 75–76
2. Bremnor J.D., Sadovsky R. Evaluation of dysuria in adults. Am Fam Physician 2002;65(8):1589–1596
3. Hanno P., Nordling J., Fall M. Bladder pain syndrome. Med Clin North Am 2011;95(1):55–73
4. Richardson D.A. Dysuria and urinary tract infections. Obstet Gynecol Clin North Am 1990;17:881-888
5. Sommer P., Nielsen K.K., Bauer T., et al. Voiding patterns in men evaluated by a questionnaire survey. Br J Urol 1990;65:155-160
6. Wyndaele J.J., De Wachter S. The sensory bladder (1): an update on the different sensations described in the lower urinary tract and the physiological mechanisms behind them. Neurourol Urodyn 2008;27(4):274–278
7. Kulkarni S.K. Antispasmodics – A new perspective. JAMA India 2001;4(8):119-21
8. Roxburgh C., Cook J., Dublin N. Anticholinergic drugs versus other medications for overactive bladder syndrome in adults. Cochrane Database Syst Rev 2007;(3):CD003190
9. Chapple C.R., Khullar V., Gabriel Z., Muston D., Bitoun C.E., Weinstein D. The Effects of Antimuscarinic Treatments in Overactive Bladder: An Update of a Systematic Review and Meta-Analysis. Eur Urol 2008; 54(3): 543-62
10. Sri Sivalingam, Manoj Monga. Management of Ureteral Stent Discomfort in Contemporary Urology Practice. Urology Practice 1 (2014), 141-145
11. Deliveliotis C., Chrisofos M., Gougousis E. et al. Is there a role for alpha1-blockers in treating double-J stent-related symptoms? Urology 2006; 67: 35.
12. Beddingfield R., Pedro R.N., Hinck B. et al. Alfuzosin to relieve ureteral stent discomfort: a prospective, randomized, placebo controlled study. J Urol 2009; 181: 170
13. Dellis A.E., Keeley F.X. Jr, Manolas V. et al. Role of a-blockers in the treatment of stent-related symptoms: a prospective randomized control study. Urology 2014; 83: 56
14. Nakada S.Y., Jerde T.J., Bjorling D.E. et al. Selective cyclooxygenase-2 inhibitors reduce ureteral contraction in vitro: a better alternative for renal colic? J Urol 2000; 163: 607
15. Kyungtae Ko, Won Ki Lee, Cheol Young Oh et al. Is A Combination of Antibiotics and Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs More Beneficial Than Antibiotic Monotherapy For The Treatment of Female Acute Uncomplicated Cystitis? A Randomized Controlled Pilot Study. Female Urology 2018; 15(06):365-369
16. Gágyor I., Bleidorn J., Kochen M.M., Schmiemann G., Wegscheider K., Hummers-Pradier E. Ibuprofen versus fosfomycin for uncomplicated urinary tract infection in women: randomised controlled trial. BMJ. 2015;23;351:h6544.
17. Kulchavenya E. Acute uncomplicated cystitis: is antibiotic unavoidable? Ther Adv Urol 2018;10(9):257-262
18. Lars Bjerrum, Morten Lindbæk. Which treatment strategy for women with symptoms of urinary tract infection? BMJ 2015; 351:h6888. Published online 2015 Dec 29
19. Yan H., Wang Y., Sun R., Cui Y. The Efficacy of Antimuscarinics Alone or in Combination with Alpha-Blockers for the Treatment of Ureteral Stent-Related Symptoms: A Systematic Review and Meta-Analysis. Urol Int 2017;99(1):6-13
20. Gupta O.P., Aggarwal K.K. Role of Phenazopyridine in Urinary Tract Infections. Indian Journal of Clinical Practice 2012; 22(9):437-441
21. Kinnman E., Nygards E.B., Hansson P. Peripheral alpha–adrenoreceptors are involved in the development of capsaicin induced ongoing and stimulus evoked pain in humans. Pain 1997;69:79–85
22. Ye Z.Q., Lan R.Z., Yang W.M. et al. Tamsulosin treatment of chronic non-bacterial prostatitis. J. Int. Med. Res. 2008; 36(2):244–252
23. Lamb A.D., Vowler S.L., Johnston R., Dunn N., Wiseman O.J. Meta-analysis showing the beneficial effect of alpha-blockers on ureteric stent discomfort. BJU Int. 2011;108(11):1894–902
24. Yakoubi R., Lemdani M., Monga M., Villers A., Koenig P. Is there a role for alpha-blockers in ureteral stent related symptoms? A systematic review and meta-analysis. J Urol. 2011;186(3):928–34
25. Kwon J.K., Cho K.S., Oh C.K., Kang D.H., Lee H., Ham W.S., Choi Y.D., Lee J.Y. The beneficial effect of alpha-blockers for ureteral stent-related discomfort: systematic review and network meta-analysis for alfuzosin versus tamsulosin versus placebo. BMC Urol. 2015; 24:15-55
26. Vassilis Pergialiotis, Pantelis Arnos, Michael N Mavros, Eleni Pitsouni, Stavros Athanasiou, Matthew E Falagas. Urinary tract analgesics for the treatment of patients with acute cystitis: where is the clinical evidence? Expert Rev. Anti Infect. Ther 2012; 10(8), 875–879
27. Дженкинс Г.Н, Хартунг У. Химия органических лекарственных препаратов. Учебное пособие. М.: Государственное издательство иностранной литературы; 1949
28. Ramesh Hotchandani, Aggarwal K.K. Urinary Tract Infections in Women. Indian Journal of Clinical Practice 2012; 23(4):187-192
29. https://clincalc.com/drugstats/drugs/phenazopyridine. Доступ от 13.12.2018
30. Thomas B.H., Whitehouse L.W., Solomonraj G., Paul C.J. Metabolism and disposition of phenazopyridine in rat. Xenobiotica 1993;23(2):99-105
31. Naoki Aizawa, Jean-Jacques Wyndaele. Effects of phenazopyridine on rat bladder primary afferent activity, and comparison with lidocaine and acetaminophen. Neurourol. Urodynam 2010;29: 1445-1450
32. Kirwin T.J., Lowsley A.S., Menning J. The effects of Pyridium in certain urogenital infections. Am J Surg 1943;62:330-5
33. Zelenitsky S.A., Zhanel G.G. Phenazopyridine in urinary tract infections, Ann Pharmacother. 1996;30(7-8):866-8
34. Trickett P.C. Ancillary use of phenazopyridine (Pyridium) in urinary tract infections. CUIT Ther Res 1970;12:441-5
35. Gould S. Clinical comparison of flavoxate and phenazopyridine. Urology 1975;5:612-5
36. Gilderman L., Hendry D., Patrick K. Evaluation of the efficacy of phenazopyridine Hydrochloride (Formula PD-F-0016) as a urinary analgesic in women with urinary tract infections. FDA’s Dockets Management. Protocol Number: 99-001-P (2001). www.fda.gov
37. Deepalatha C., Deshpande N. A comparative study of phenazopyridine (pyridium) and cystone as short-term analgesic in uncomplicated urinary tract infection. Int J Pharm Pharm Sci 2011;3(Suppl 2):224-6
38. Marcelín-Jiménez, G., Ángeles, A.P., Martínez-Rossier, L. et al. Ciprofloxacin Bioavailability is Enhanced by Oral Co-Administration with Phenazopyridine Clin. Drug Investig. 2006; 26:323
39. Касымов А.А. Применение препарата Уропирин в лечении больных с воспалительными заболеваниями нижних мочевых путей. Медицина 2012;5:39
40. Fischer K.M., Louie M. Ureteral Stent Discomfort and Its Management. P. Curr Urol Rep 2018; 19: 64
41. Norris R.D., Sur R.L., Springhart W.P., Marguet C.G., Mathias B.J., Pietrow P.K., Albala D.M., Preminger G.M. A prospective, randomized, double-blinded placebo-controlled comparison of extended release oxybutynin versus phenazopyridine for the management of postoperative ureteral stent discomfort. Urology 2008;71(5):792-5
42. Nazarko L. Bladder pain from indwelling urinary catheterization: case study. Br J Nurs 2007;16(9):511-2,514
43. Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Феназалгин®, РУ № ЛП-004703 от 14.09.18. https://grls.rosminzdrav.ru доступ от 21.03.2019
44. Lee M., Bozzo P., Einarson A., Koren G. Urinary tract infections in pregnancy. Can Fam Physician 2008;54(6):853-4

Читайте также:  Интересные факты о синдроме клайнфельтера